記者24日從南開大學(xué)獲悉，該校生命科學(xué)學(xué)院朱正茂副教授科研團(tuán)隊(duì)破解了乳腺癌他莫昔芬耐藥之謎。

乳腺癌是世界范圍內(nèi)危害女性健康的最常見惡性腫瘤，且呈現(xiàn)年輕化趨勢。作為對(duì)抗乳腺癌的重要手段，內(nèi)分泌治療卻備受耐藥性的困擾，成為乳腺癌診治中亟待克服的重要問題。日前，朱正茂課題組的一項(xiàng)研究，揭示了核膜蛋白LEM4誘發(fā)乳腺癌他莫昔芬耐藥的分子機(jī)制。LEM4有望成為乳腺癌耐藥治療的新靶點(diǎn)。介紹該工作的論文在線發(fā)表于國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》上。

臨床數(shù)據(jù)表明，超過70%的乳腺癌為ER陽性的導(dǎo)管癌。內(nèi)分泌治療是雌激素受體(ER，estrogenreceptor)陽性乳腺癌綜合治療的重要部分。然而，約35%的ER陽性乳腺癌患者在15年內(nèi)會(huì)表現(xiàn)出內(nèi)分泌治療抵抗，即內(nèi)分泌治療抵抗患者約占到乳腺癌總體患者的1/4。因此，找到誘發(fā)乳腺癌內(nèi)分泌治療抵抗的原因，成為乳腺癌研究的重要課題。

南開大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的疑似導(dǎo)致乳腺癌他莫昔芬耐藥的“罪魁禍?zhǔn)住薄狶EM4蛋白位于細(xì)胞的核膜與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。

核膜是包裹細(xì)胞核的一種雙層膜結(jié)構(gòu)，分為外層核膜、內(nèi)層核膜以及兩層膜之間的核膜間隙。內(nèi)層核膜與外層核膜也是相互連續(xù)的膜系統(tǒng)，其相互連接的地方鑲嵌著核孔復(fù)合體，核孔的一個(gè)重要作用就是為細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間的物質(zhì)交換和信息交流提供通道。內(nèi)層核膜內(nèi)側(cè)為核纖層，LEM蛋白家族成員與核纖層蛋白Lamins以及BAF(Barrier-to-autointegrationfactor)蛋白直接相互作用形成的三元復(fù)合體是核纖層的主要組成成分，其在維持核膜形態(tài)，調(diào)控核膜裝配、DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖分化與凋亡等方面發(fā)揮著關(guān)鍵重要的作用。核膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)態(tài)的調(diào)控異常會(huì)導(dǎo)致包括早衰和腫瘤等多種疾病發(fā)生，這些疾病統(tǒng)稱為核包膜病(nuclearenvelopathies)。

LEM4是2012年鑒定出的最新的LEM結(jié)構(gòu)域蛋白。經(jīng)過多年潛心研究，朱正茂課題組綜合利用生物信息學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤病理學(xué)等多學(xué)科交叉的手段和方法，研究發(fā)現(xiàn)LEM4蛋白在腫瘤組織中異常高表達(dá)，LEM4的高表達(dá)與乳腺腫瘤的預(yù)后不良(治療效果差)顯著相關(guān)。在ER陽性的乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)LEM4會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和他莫昔芬治療耐受發(fā)生。

機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，一方面，LEM4能通過與CDK4和Rb蛋白相互作用并分別促進(jìn)CDK4和Rb蛋白的磷酸化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)化。CDK4/6抑制劑PD0332991和他莫昔芬聯(lián)合處理或敲減LEM4的表達(dá)有助于促進(jìn)內(nèi)分泌治療藥物耐受的腫瘤細(xì)胞恢復(fù)對(duì)他莫昔芬的藥物敏感性。另一方面，LEM4能與AuroraA激酶以及ER相互作用，并介導(dǎo)了AuroraA激酶對(duì)ER-Ser167位點(diǎn)的磷酸化修飾，激活ER的轉(zhuǎn)錄活性，從而促進(jìn)了CyclinD1和c-myc等基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)最終導(dǎo)致ER陽性乳腺腫瘤細(xì)胞的他莫昔芬治療抵抗。

朱正茂表示，LEM4有望成為預(yù)測ER陽性乳腺癌抗他莫昔芬藥物治療的原發(fā)耐藥或獲得性耐藥的生物標(biāo)志，也有望成為克服他莫昔芬等內(nèi)分泌藥物治療耐受的聯(lián)合治療靶點(diǎn)。